Najstarsza historyczna wzmianka o Nisku pochodzi od Jana Długosza w jego dziele pt. Senieris Canonici Cracoviensis Liber Beneficierum Dioecesis Cracoviensis nunc primum e codice antographe editus. Długosz podaje, że Nisko było wsią królewską należącą do parafii Bieliny. Istniejący tu folwark królewski dawał dziesięcinę na rzecz parafii w Racławicach, a kmiecie zagrodnicy i karczmarze kościołowi w Bielinach.

 "Słownik Geograficzny Królestwa Polskiego i innych krajów słowiańskich" podaje, że wieś Nisko od roku 1530 do 1621 stanowiła własność kapituły sandomierskiej wraz z najbliższymi miejscowościami, takimi jak: Malce, Sójkowa, Warchoły, Podwolina, Pławo, Kamień, Jata, Zalesie, Bojanów, Korabina, Laszki, Burdze, Sopot, Przyszów, Jeżowe, Pogoń, Swoły.


Po I rozbiorze Polski dobra racławickie przeszły na własność funduszu religijnego.

W pierwszych latach XIX wieku na terenie Niska powstały: huta szkła i huta żelaza. Działalność swą prowadziły one jednak bardzo krótko. Rząd austriacki wystawił Nisko na licytację.

W 1834 r. Nisko nabył Karol Reinchenbach, natomiast właścicielem majątku Sopot został Eugeniusz hr. Kinsky (pochodzenia polsko-czeskiego). W 1867 r. Nisko nabył hr. Roger Ressegnier. Wówczas to za staraniem nowego właściciela ustanowiono w Nisku siedzibę władz administracyjnych z funkcją starosty. Po śmierci hrabiego Rogera Ressegniera majątek odziedziczył syn Olivier, który ożenił się z hrabiną Marią z Kinskych. Pod zarządem nowych właścicieli Nisko rozwijało się szybko.
W 1889 r. otwarto kaplicę. Wybudowano kościół, którego poświęcenie nastąpiło w XIX wieku. Dzięki staraniom hrabiego O. Ressegniera podjęto w roku 1896 budowę odcinka kolejowego łączącego Nisko z Rozwadowem i Przeworskiem. Ressegnierowie wybudowali w Nisku pałac (obecnie mieści się tu szpital), duży tartak, młyn, browar, 2 budynki dla administracji powiatowej (w jednym z nich obecnie mieści się Urząd Gminy i Miasta, dwie cegielnie. W roku 1904 ufundowali budynek Towarzystwa Gimnastycznego "Sokół". W roku 1906 majątek Ressegnierów miał już światło elektryczne, własną straż pożamą i szpital na 40 łóżek. Inicjatorką rozbudowy Niska była hrabina Maria Ressegnier, kobieta wielkiego serca, szczerze oddana społeczeństwu niżańskiemu. Mieszkańcy Niska dążyli do założenia szkoły średniej, w tym celu powstało Towarzystwo Gimnazjalne. Hrabia Ressegnier oddał budynek "Sokoła" do dyspozycji Gimnazjum.

W 1912 roku powstała jedyna szkoła średnia na ziemi niżańskięj. Niżańskie Gimnazjum było głównym ośrodkiem kształtowania postaw patriotycznych młodzieży i społeczeństwa, centrum życia naukowego, kuźnią nowych kadr. To właśnie uczniowie Gimnazjum brali udział w wojnie polsko-bolszewickiej oraz w obronie Lwowa. Po odzyskaniu niepodległości odsłonięto pomnik upamiętniający poległych uczniów: Stefana Kościółka i Mariana Zarębę.

W 1916 roku właścicielem Niska został Maksymilian Francke, który rozbudował pałac, założył nvwą cegielnię, stolarnię i warsztat mechaniczny.

W 1918 roku na plantach w Nisku odbył się uroczysty wiec ogłaszający niepodległość Polski, chór gimnazjalny odśpiewał rotę Marii Konopnickiej. Wywarło to ogromne wrażenie na mieszkańcach Niska. Starostą został profesor gimnazjum Stanisław Ćwikowski, który zajął się organizowaniem władz administracyjnych w Nisku.

W okresie międzywojennym Nisko miało duże znaczenie w okolicy. W roku 1921 liczyło 5 103 mieszkańców. Trudnili się oni rolnictwem, wielu znalazło zatrudnienie w administracji państwowej, w służbie kolejowej, w stolarni i w cegielni. W 1933 roku ukazało się rozporządzenie Ministerstwa Spraw Wewnętrznych podnoszące Nisko do rzędu miast. Obok Niska prawa miejskie uzyskały na mocy tego rozporządzenia takie miasta jak: Krynica, Jaworzno, Szczakowa, Krzeszowice.

Bardzo ważnym wydarzeniem dla Niska było rozpoczęcie w 1937 roku budowy Zakładów Południowych, jednej z największych inwestycji Centralnego Okręgu Przemysłowego. W Nisku zlokalizowano pierwsze biura oraz hotel pracowniczy. Wielu mieszkańców Niska otrzymało zatrudnienie na tej budowie. Miasto w pełni wykorzystało ową prosperitę, rozwinął się handel, usługi, nieco się rozbudowało. Wzrosła też liczba jego mieszkańców. W 1939 r. liczy ich 6785.

Wojna przerywa spokojny okres rozwoju miasta. Od pierwszych dni września 1939 r. społeczeństwo Niska i okolic, zbierało i przechowywało broń pozostawioną przez rozbrajające się oddziały Wojska Polskiego. Powstały i działały konspiracyjne oddziały Batalionów Chłopskich, Armii Krajowej i Armii Ludowej. Represje okupanta dotknęły ludność polską i żydowską. W dniu 6 XI 1939 r. wezwano wszystkich nauczycieli z powiatu na konferencję do Niska, do budynku gimnazjum. Aresztowano wówczas 150 osób, które wywieziono do Rzeszowa. W maju 1940 r. gestapo aresztowało i wywiozło do Oświęcimia kilkudziesięciu mieszkańców Niska przeważnie spośród tamtejszej inteligencji. Uwięziony został wówczas dr Zdzisław Londoński - dyrektor Gimnazjum i Liceum, który tam zginął. Wielu młodych mieszkańców Niska, oddało swe życie na frontach II wojny światowej. Ich czyny są upamiętnione na wielu tablicach wmurowanych w kościele parafialnym i innych budynkach. Do 31 lipca 1944 r. ostatnie grupy Niemców zostały wyparte przez jednostki Armii Radzieckiej. Nisko zostało wyzwolone. Zaczęto tworzyć administrację państwową powołano Państwową Radę Narodową.

Następuje porządkowanie spraw miasta. Szczególnie szybko uporało się z tym szkolnictwo. Właśnie w Nisku odbyła się pierwsza matura w Polsce powojennej. W 1944 roku egzamin dojrzałości zdawało 21 maturzystów. Świadectwo maturalne oznaczone numerem pierwszym otrzymał Mieczysław Karaś późniejszy profesor i rektor UJ.

We wrześniu 1946 r. dobra rodziny Francke przeszły na własność państwa. Rozbudowę Niska w Polsce powojennej skierowano w kierunku rozwoju przemysłu i usług. W mieście funkcjonuje 8 szkół podstawowych oraz dwie średnie.

Do 1973 roku Nisko było miastem powiatowym, kiedy to włączono je do powiatu Stalowa Wola. Od l975 roku jest siedzibą władz miejsko-gminnych. W lutym 1991 r. ustanowiono w Nisku siedzibę Urzędu Rejonowego dla następujących gmin: Bojanów, Harasiuki, Jarocin, Jeżowe, Krzeszów, Nisko, Rudnik, Ulanów. Od 1 stycznia 1999 roku Nisko ponownie stało się siedzibą powiatu.

Z Niskiem związanych jest wiele wybitnych postaci świata nauki i kultury, np. tu urodził się poeta i prozaik Jan Maria Gisges, pisarz a zarazem dyplomata Mirosław Żuławski. Z Niskiem związani byli: profesor Stanisław Bąk - historyk literatury, profesor Mieczysław Karaś - dialektolog, onomasta, profesor Stanisław Tołpa - torfoznawca, profesor Stanisław Tabin - botanik. W rejonie Niska prowadził działalność inżynieryjną Władysław Sikorski, co upamiętnia tablica na frontowej ścianie Urzędu Miasta i Gminy.